大家好！今天我们来介绍一篇关于线粒体代谢的综述，该文章发表于Nat Rev Endocrinol，题目为“Mitochondrial and metabolic dysfunction in ageing and age-related disease”。衰老往往伴随着细胞功能的逐渐丧失和多个组织的全身性恶化，导致功能受损和死亡倾向。线粒体不仅被认为是能量供应者，而且在与衰老相关的疾病中，如神经退行性疾病和心血管疾病，发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明，衰老与能量供需失衡密切相关，这可以通过各种干预措施来缓解。本文主要介绍了线粒体在衰老和与年龄相关的代谢性疾病中的作用及靶向线粒体治疗的新兴疗法。

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背景介绍

衰老的特征表现为正常生理功能逐渐丧失，最终导致虚弱、缺乏复原力和对几种疾病的易感性增加，包括癌症、神经退行性疾病、心血管和代谢疾病等，最终导致死亡。自20世纪初以来，预期寿命增长速度如此之快，以至于可以排除单纯由遗传因素导致衰老的可能性。此外，那些长寿的老人(90岁以上)，通常不会出现健康问题，主要是在世界上的“蓝色地带”(例如，希腊的伊卡利亚岛和日本的冲绳岛)。值得注意的是，这些人群与他们的邻居在基因上并没有什么不同，但他们的环境和生活方式，包括社交网络，可能在更长久地保持健康方面发挥了作用，其他因素，如饮食、教育、持续的身体活动、生命早期的状况和父母的健康，对死亡率有很大影响。虽然大多数国家的人比以前活得更久，但他们的健康寿命并没有增加，因此，预防老年疾病应该是老年学领域的一个迫切目标。本文介绍了线粒体在代谢中的作用，以及线粒体在衰老相关代谢性疾病中的作用，以期指导设计针对代谢性疾病的治疗方案，以延长人类的健康寿命。

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线粒体

线粒体是生命体所必需的，因为它们在细胞内最基本的能量转化过程中起着关键作用。线粒体功能障碍可导致细胞能量转换严重受损，尤其是严重依赖线粒体产生化学能的组织。因此，环境变化对能量代谢的调节和过量的副产物活性氧(ROS)可能通过线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的组成改变，最终导致线粒体功能障及与年龄相关的代谢性疾病。

在过去几年中，老龄化的研究表明，可以制定干预措施来治疗影响多个器官的疾病，从而延长健康寿命，推迟老年疾病的发生。在一定程度上，可以从线粒体生理学领域解读这些新型干预措施的效果。老龄化和与年龄有关的疾病与能源供应和需求的不平衡密切相关，这种不平衡可能通过各种干预措施来缓解，包括体力活动、热量限制和二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素等药物。尽管人们对通过热量限制促进长寿的机制还知之甚少，但在萌芽酵母和秀丽隐杆线虫以及哺乳动物中，线粒体生理学与热量限制的有益效果有关。当碳水化合物以及由此产生的热量过量时，OXPHOS和抗氧化防御功能就会下降，电子传递链(ETC)就会长期处于减少状态，这种环境有利于ROS的产生及线粒体DNA (mtDNA)的突变，从而导致细胞过早死亡。因此，可通过减少摄入过量的卡路里，热量限制干预措施使ETC脱离减少状态，降低ROS产生，诱导OXPHOS和抗氧化防御，预防与年龄有关的疾病，并延长寿命。

长寿通路之间的相互作用以及热量限制干预措施下线粒体生理学的复杂调节，为以下假设打开了大门：线粒体可能参与了这些通路的寿命调节。总之，这一过程是多因素和高度动态的，并且能够控制衰老过程。抑制胰岛素和 IGF-1 信号传导通路（IIS）显著延长了多种生物的寿命，这表明它是一种进化保守的机制。因此，这些结果表明，抑制IIS改善了线粒体生物能学以及ROS介导的适应性反应，从而促进了寿命延长效应。

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线粒体自噬

线粒体自噬是选择性降解功能缺陷线粒体，阻止功能缺陷线粒体在体内堆积的过程。对哺乳动物的研究也显示了IIS信号传导和线粒体生理学之间的重要联系。在长寿的侏儒小鼠和生长激素受体敲除(GHR-KO)小鼠中，其生长激素-胰岛素样生长因子1 (GH-IGF1)信号通路产生缺陷，线粒体生物能学显著改善。同样，与野生型小鼠相比，脂肪特异性胰岛素受体敲除(FIRKO)小鼠的寿命会被延长，尽管其从幼年(3月龄)起呈现出较瘦表型且食物摄入正常。有趣的是，当胰岛素受体在成年小鼠的肝脏、脂肪和肌肉组织中被破坏时，没有观察到相同的表型，这表明哺乳动物IIS通路的复杂作用。

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衰老中线粒体功能障碍

线粒体在机体衰老中的拮抗作用表明线粒体不仅是能量供应者，还在衰老和与年龄相关的疾病中发挥重要作用。线粒体氧化损伤的累积是衰老的自由基理论的基础，这可能是线粒体功能障碍和观察到的衰老过程中器官功能下降的驱动因素。然而，虽然有数项研究支持衰老的自由基理论，但其他研究表明，活性氧(ROS)生成增加并不一定会缩短寿命。多种物种的研究结果质疑氧化应激在mtDNA突变中的作用，这些发现有助于指导该领域提出以下假设：ROS产生可能不是产生衰老相关表型的主要原因，其他因素也可能起了作用。

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与年龄相关的代谢紊乱

维持线粒体健康和代谢调节是衰老期间保持健康的关键。由于线粒体对环境变化的高灵敏性，有多个因素可能在衰老过程中显著促进线粒体和代谢功能障碍，最终导致与年龄相关的代谢性疾病(如下图所示)。代谢综合征随着年龄的增长而增多，与肥胖、高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗和心血管疾病密切相关。体重过多，尤其是内脏脂肪组织过多，会导致发病率增加及代谢异常。因此，在胰岛素刺激的条件下，肥胖个体倾向于氧化脂质而不是代谢葡萄糖。事实上，在糖尿病前期人群中已观察到血脂异常与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）之间的关联。

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血管疾病

血管老化是老年人血管疾病和健康状况的主要危险因素，导致血管功能障碍病理状态(如高血压和动脉粥样硬化)的风险随年龄增长而增加，同时也是心血管病危险因素(如肥胖、吸烟和久坐的生活方式)的特征。氧化应激是II型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化的特征，也是血管衰老的主要特征。事实上，ROS水平升高会导致内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化发病机制中的早期事件。与主动脉内膜正常部位的线粒体相比，人类主动脉粥样硬化病变的线粒体存在异常的超微结构病变。

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慢性炎症

线粒体功能障碍是许多慢性炎症性疾病(包括固有免疫应答引起的疾病)的标志。固有免疫在炎症过程中起核心作用，与适应性免疫反应不同，固有免疫反应是快速的和非特异性的，由包括病毒和细菌在内的广泛分子激活。病原体相关分子模式(PAMPs)在微生物中具有保守特征,而这些特征在哺乳动物细胞中不存在。一旦这些PAMPs被模式识别受体(PRR)家族的特异性受体识别，免疫反应就会被激活，并逐步升级，诱导炎症和释放大量细胞因子，以招募更具特异性的适应性免疫系统。

总结

衰老的速度至少在一定程度上是由保守的遗传和生化途径来控制的，其中许多途径控制着线粒体生理学。对这些通路的调控可能是改善人类健康和预防衰老相关疾病的关键，尤其是与代谢功能障碍相关的疾病。线粒体对衰老过程的重要性仍有争议，但是维持健康的线粒体和代谢调节是健康的关键。新的数字健康技术，如人工智能和大数据，可以帮助理解这些疾病的复杂本质，提供特定的生物学或临床表型与相应的生物标志物之间的关联，有助于未来的临床前研究和临床试验设计，并提高老年人群的健康寿命。总之，在所有影响衰老的过程中，由线粒体控制的过程对环境变化的反应最灵敏，如果要在对抗虚弱和与年龄相关的疾病方面取得突破，就需要从根本上了解线粒体在人类健康和衰老中的作用。